Als beste Freunde retten Superhund Krypto (im Original Dwayne Johnson) und sein Herrchen Superman (John Krasinski) Metropolis vor den Angriffen von Bösewicht*innen und Verbrecher*innen. Mit gleichen Superkräften gesegnet, steht Krypto seinem menschlichen Partner in nichts nach. Doch als Superman und die gesamte Justice League in die Fänge von Schurke Lex Luthor (Marc Maron) geraten, liegt es an Krypto, die Helden und Heldinnen zu befreien. Unerwartete Hilfe findet er in Hund Ace (Kevin Hart), Hängebauchschein PB (Vanessa Bayer), Schildkröte Merton (Natasha Lyonne) und Eichhörnchen Chip (Diego Luna), die allesamt Superkräfte entwickeln. Ace wird superstark und unverwundbar, PB wird auf Wunsch größer, Merton ist plötzlich blitzschnell und Chip verfügt über elektrische Kräfte. Die zusammengewürfelte Haustiertruppe muss sich zunächst beweisen, um die Menschheit vor Schlimmerem zu bewahren.