Profikiller John Wick (Keanu Reeves) hat mit seinem Rachefeldzug mittlerweile die halbe Unterwelt gegen sich aufgebracht, welcher in New York, Berlin, Paris und Osaka jetzt in die vierte Runde geht. Sein Team, bestehend aus Bowery King (Laurence Fishburne), Hotelbetreiber Winston (Ian McShane) und dem Concierge Charon (Lance Reddick) des legendären Auftragskiller-Hotels Continental, ist erneut mit von der Partie. Die Chancen, dieses Mal davon zu kommen, sehen jedoch nahezu unmöglich aus, da sich nun der größte Feind erhebt. Der skrupellose Unterwelt-Boss Marquis de Gramont (Bill Skarsgård), welcher ganze Allianzen hinter sich versammelt, stellt die bislang größte und blutrünstige Bedrohung dar. Doch auch seine Handlanger haben es in sich, unter denen sich Shimazu (Hiroyuki Sanada) und Killa (Scott Adkins) befinden. Zum Glück gibt es alte Verbündete wie Caine (Donnie Yen), die Wick zur Hilfe eilen.