Als die lebensfrohe Emily Elizabeth (Darby Camp) von dem geheimnisvollen Mr. Bridwell (John Cleese) einen kleinen roten Welpen namens Clifford geschenkt bekommt, hätte sie es nie für möglich gehalten, dass sie eines Tages ihr New Yorker Appartement mit einem riesigen, drei Meter großen Hund teilen würde – und das quasi über Nacht! Was kann sie also nur tum, um ihren Clifford bei sich zu behalten, ohne dass ihre Wohnung aus allen Nähten platzt? Während ihre alleinerziehende Mutter (Sienna Guillory) geschäftlich unterwegs ist, begeben sich Emily und ihr quirliger, ziemlich impulsiver Onkel Casey (Jack Whitehall) gemeinsam auf eine zauberhafte Reise, die sie die aufregendsten Abenteuer erleben lässt. Gemeinsam erobert das ungleiche Trio New York – und Clifford beweist der Welt, was es bedeutet, ein großes Herz zu besitzen.