Callie (Carrie Coon), Trevor (Finn Wolfhard) und Phoebe (Mckenna Grace) Spengler kehren an den Ort zurück, an dem alles begann: in die für Geisterjäger ikonische Feuerwache in New York City. Dort müssen sie sich mit den ursprünglichen Mitgliedern der Ghostbusters zusammentun, die derweil ein streng geheimes Forschungslabor eingerichtet haben, um die Geisterjagd auf die nächste Stufe zu heben. Als die Entdeckung eines uralten Artefakts eine böse Macht freisetzt, müssen die beiden Geisterjäger-Teams ihre Kräfte bündeln, um ihre Heimat zu schützen und die Welt vor einer neuen Eiszeit zu bewahren.